【中图分类号】r322 【文献标识码】a 【文章编号】1672-3783（2013）03-0008-01
　　血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，vegf）家族，也称为血管通透性因子（vascular pemrebaility factor，vpf）或促血管因子（vasculotropin，vas），是特异性地直接作用于血管内皮细胞，上调血管生成的重要因子。其基因转录的mrna以不同的剪切方式形成4种异构体，共5大成员：vegf-a（vascularendothelial growth factor-a）、vegf-b（vascularendothelial growth factor-b）、vegf-c（vascularendothelial growth factor-c）、vegf-d（vascularendothelial growth factor-d）和胎盘生长因子（placental growth factor，pgf），均是分泌型糖蛋白，可调节血管的生成、血管的通透性以及促进血细胞和淋巴管的生成。vegf-c大约与vegf有30%的共同序列.其受体为vegfr-3（fit-4）.vegf-c也可与vegfr-2结合.只有经过加工处理的21ku的vegf-c可结合vegfr-2及vegfr-3，3lku的vegf-c则与vegfr-3结合。vegf-c结合vegfr-2，可诱导血管生成。vegf-c156s为vegf-c的异构体.与vegf-c和-d在转基因鼠皮肤表达.可诱导皮下淋巴管增生.对血管生成作用非常少或无。vegf-c可刺激内皮细胞释放一氧化氮（no）.是潜在的血管扩张调节因子，能提高血管的渗透性。vegf-d与vegf-c有48%的同源性.结合并激活vegfr-2和vegfr-3，是内皮细胞有丝分裂原.vegf-c，d及vegfr-3共同组成了生成淋巴管内皮的信号传递系统.在实体瘤内涉及淋巴管的建立.可促进淋巴结的转移。针对vegf-c的研究已成为近年研究的热点。现就vegf-c在肿瘤中的研究近况综述如下。
　　1、 vegf-c的结构和特点及调控途径：
　　1.1 vegf-c的结构和特点
　　1996年joukou等[1]利用受体和色谱法，从人类的前列腺癌细胞株pc-3的cdna （complement dna）文库中，克隆并分离出了vegf家族的新成员vegf-c。人类的vegf-c基因为大于40kb的基因组dna，定位于染色体4q34，有7个含有编码序列的外显子[3]。其中外显子1编码信号序列和n一末端前肽的第一个残基，外显子2编码n-末端肽的梭基末端和vegf同源区的氨基末端，外显子3和4编码vegf的同源区，外显子5和7编码富含半胱氨酸的c6xcioxcrc型的基序，外显子6编码丝蛋白典型的cioxcxc基序。5’端上游序列为启动子区，含有保守的sp-1、ap-2和nf-bk转录因子的结合位点，但是没有tata盒。人的vegf-c是由cdna编码，含有419个氨基酸残基，相对分子量约为46.9*103的蛋白质。cdna翻译后形成vegf-c的信号肽，其n一端的31个氨基酸立即被水解分离，形成相对分子质量为58000的前肽，并通过二硫键形成异向同源二聚体。在酶的作用下，位于227位的精氨酸与228位的丝氨酸之间发生水解，形成了31000/29000的异二聚体。相对分子量为31000的片段为含有vegf-c同源序列的n一端，相对分子质量为29000的片段为含有br3的c端片段。编码的蛋白分泌到细胞外，进一步的水解发生在n端102位或112位的氨基酸，最终形成相对分子质量为21000的成熟分子[2]。全长加工后的vegf一c是一个非共价键结合的同型二聚体，含有两条对应于vegf同源区的多肽链。vegf家族成员所特有的8个半胱氨酸残基及一些其他的残基也在vegf-c中存在[3]，因此，vegf-c是vegf家族的成员。并与vegf-a有30%、vegf-b有27%的同源性。
　　1.2 vegf-c的调控途径
　　vegf的基因表达受到多种机制的调控：①在体内和体外由低氧诱导因子所诱导的低氧环境使 vegf mrna出现高表达。（）②细胞因子和生长因子可增加vegf mrna的表达及其蛋白的分泌。 ③溶血磷脂酸是一种具有生物活性的磷脂，它同样可增加vegf mrna的表达及vegf蛋白的水平。④在调节vegf基因表达的过程中，细胞抟分化扮演了重要角色。⑤腺苷酸环化酶的活化，可诱导vegf mrna的表达。
　　vegf-c与受体vegfr-2结合，通过pi3k途径，激活抗调亡蛋白akt/pkb，上调调亡蛋白bcl一2，抑制肿瘤细胞的调亡，从而促进肿瘤细胞的生长[4]。vegf-c也可通过结合vegfr-2发挥作用，在体外能刺激血管内皮细胞增生和移动，在体内能增加血管的通透性。dias等在白血病的研究中发现vegf-c能保护白血病细胞的生成和促进其增殖，并且vegf-c能保护白血病细胞免遭多种化疗药物诱导的细胞凋亡，这可能与其提高bcl-2/bax的比率有关。
　　2、 vegf-c的淋巴转移
　

　vegf-c，-d和vegfr-3与淋巴道转移最近许多研究报告显示.肿瘤的vegf-c表达与肿瘤淋巴管系统的生成和转移相关。在转基因鼠的皮肤.过量表达的vegf-c cdna选择性诱导淋巴管内皮细胞增殖和淋巴管系统增生[5]
　　最近.有资料表明.大约有50%的早期宫颈癌细胞脱落至盆腔淋巴结[6]，在此过程中.生成淋巴血的因子vegf-c可能是关键因素。hashimoto等[7]对75例浸润性宫颈癌研究，应用rt—pcr检测vegf-c mrna的表达.在mr诊断有淋巴结转移的患者明显升高（p=0.002），在52例（i b.1i b）常规手术者.vegf-c表达在肿瘤深度浸润间质、盆腔淋巴结转移、淋巴脉管浸润（分别p=0.016，p=0.006，p=-0.036）显著升高。多变量分析发现vegf-c mrna表达是影响盆腔淋巴结转移的独立因素，vegf-c mrna表达比未表达者有一个明显不良的预后（p=0.005）.说明在宫颈癌vegf-c表达促进淋巴结转移.此外在活检样本中检测vegf-c可预测盆腔淋巴结转移。fujimoto等[8]研究发现宫颈癌转移淋巴结中vegf—c的表达明显增加，在原发肿瘤和转移淋巴结中vegf—c的高表达是影响患者预后的因素。 　　3、 vegf-c与妇科肿瘤的关系
　　3.1、 vegf-c与宫颈癌
　　hashimoto等[9]采用rt-pcr法，检测75例宫颈癌的vegf一c mrna的表达证实：宫颈癌组织明显高于正常组织（p<.001），且与年龄、组织类型、临床分期无关，而与淋巴结转移有关。经磁共振图像检测：淋巴结转移组织中的vegf一c表达，较淋巴结无转移的显著增高，并且宫颈癌中vegc-c表达阳性的较阴性的预后差p（=0.049）。
　　3.2、 vegf-c与卵巢癌
　　nihsdia等[10]采用免疫组化检测了80例卵巢癌中的vegf-c的表达，发现vegf-c表达与卵巢癌的扩散密切相关：盆腔外的腹膜转移、淋巴结转移、腹水阳性细胞。logistic回归分析显示：vegf-c阳性表达是卵巢癌的腹膜和淋巴转移的独立的危险因素。kaplan-meier曲线显示：vegf-c高表达与5年生存率相关。这就表明：vegf-c的高表达翻译了肿瘤播散的侵袭性，对确定高风险患者的不良预后有着一定的预测价值。
　　3.3、 vegf-c与子宫内膜癌
　　vegf-c在子宫内膜癌中的表达与临床病理相关。hirai等[11]研究了228例手术后的内膜癌的vegf-c的表达，发现其余血管侵袭、内膜侵袭深度、淋巴管侵袭、淋巴结转移密切相关、5年和10年生存率相关。提示组织中的vegf-c的表达可以预测患者的临床预后。
　　4、 总结
　　vegf-c阳性表达对肿瘤来说是一个重要的预后判定因素，vegf-c能够刺激肿瘤的进一步发展。vegf-c对预后的判定具有独立性。通过随着对其转移机制的进一步研究.应用分子生物学手段及对肿瘤及其周围组织中的vegf-c水平的测定方法，可以对肿瘤组织的浸润、区域淋巴结转移、远处淋巴结转移作出评估，以判断肿瘤的预后，指导治疗。对以后进一步治疗一定会取得更好的治疗效果。
　　参考文献
　　[1]、 joukov v，pajusola k，kaipainen a，et al.a novel vascular endothelial growth factor，vegf一c is a ligand for the flt一4（vegfr一3） and kdr（vegfr一2） receptor tyrosine kinases[j].the embo joumal，1996，15（2）：290一298.
　　[2]、 paavonen k，hrelli一kuitunen n，chilov d，et al.novel human vascular endohtelial growth factors genes vegf一b and vegf一c localize to chromosomes 1lq13 and 4q34，respectively cireulation，1996，93（6）：1079一1082.
　　[3]、 joukov v，kaijainen a，jeltsch m，et al.vascular endothelial growth factors vegf一b and vegf一c [j]journal of cellular physiology，1997，173（2）：211一215.
　　[4]、 dayanir v，meyer rd，lashkari k，et al. identification of tyrosine residues in vascular endothelial growth factor receptor一2/flk一1 involved in activation of phosphatidylinsitol 3-kinase and cell porliefration [j] biol chem，2001，76（21：17686一17692.
　　[5]、 nisato re，yille jc，pepper ms.lymphangiogenesis and tumor etastasis.thromb haemost，2003，90（4）：167—184.
　　[6]、 van trappen po， gyselman vg，lowe dg.et a1.molecular quantification and mapping of lymph-node micrometastases in cervical ca

ncer.lancet.2001.357（9249）：15-20.
　　[7]、 hashimoto i，kodama j， seki n，et a1.vascular endothelial growth factor-c expression and its relationship to pelvic lymph node status in invasive cervical cancer.br j cancer，2001，85（1）：93-97
　　[8]、 fujimoto j. toyoki h，sato e et al.clinical implication of expression of vascular endothelial growth factor—c in metastatic lymph nodes of uterine cervical cancer.br j cancer，2004，91（3）：466.
　　[9]、 hashimotol ，kodma j，seki n，et al. vascular endothelial growth factor-c expression and its relationship to pelvic lymph node status in invasion cervical cancer br j cancer，2001，85（1）：93一97
　　[10]、 nishida n，yano h，komai k，et al.vascular endothelial growth factor-c and vascular endothelial growth factor receptor 2 are related closely to the prognosis of patient with ovarian carcinoma.cancer，2004，10（16）：1364一1374.
　　[11]、 hirai n，nakagawara a，oskai t，et al.expession of vascular endohtelial growth factors（vegf一a/vegf一1 and vegf一c＼/vegfr一2）in postmenopausal uterine endometrial carcinoma.gnyecol oncol
　　2001，80（2）：181一188.