【摘要】 高血糖在急性心肌梗塞患者早期甚为常见，无论其既往是否患有糖尿病，血糖升高和预后不佳明确相关，是死亡的独立预测因子。本文综述其发生率和原因，对预后的影响，并初步评价以胰岛素为主要干预措施的疗效。
【关键词】 心肌梗塞；糖尿病；胰岛素
近些年来，随着对冠心病研究的不断深入，急性心肌梗塞(ami)伴发高血糖的现象逐渐引起人们的重视。在某些患者中，血糖的升高仅仅反映了患者预先存在，但未诊断的2型糖尿病或糖耐量异常，这也许就意味着此类患者存在着潜在的胰岛素抵抗或胰岛β细胞功能不全，从而通过其他机制产生不良预后。最近，关于ami时出现的高血糖和不良预后之间的相关性屡见报道。本文综合近年相关研究结果，对于ami伴发急性高血糖的发病率、原因、对心血管系统的不良影响以及干预措施和效果进行相关综述。
1 ami时高血糖的发生率
在st段抬高性心肌梗塞（stemi）患者中一过性高血糖甚为常见，出现于既往无糖尿病病史的病例也不在少数。所有stemi患者中，急性高血糖发病率可高达50％，而其中只有约20％到25％既往曾被诊断为2型糖尿病。既往无糖尿病的心肌梗塞患者通过口服糖耐量实验检查，2型糖尿病或糖耐量异常的发病率可高达65％[1]。急性高血糖可以表现为一过性入院血糖升高，也可以是高血糖持续存在。无论其是否患有糖尿病，入院时升高的血浆葡萄糖和糖化血红蛋白水平已被证实同时是ami院内和长期预后的不良预测因子[2,3]。在stemi中，入院血糖已成为院内充血性心力衰竭（chf）和死亡的主要独立预测因子[4]。而空腹血糖比入院随机血糖对于预测早期死亡率更为准确[5]。
2 ami伴发急性高血糖的原因
2.1 应激学说
传统的观点倾向于将ami时伴发急性高血糖归因于机体对于ami这样一个强应激原的内在反应。机体对于ami早期应激刺激的基本反应为一系列的神经内分泌改变，最主要的反应为蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的强烈兴奋。其基本病理生理效应为血浆肾上腺素、去甲肾上腺素浓度迅速升高，糖皮质激素、生长激素等分泌亦相应增加，促进肝糖原分解，同时α受体激活抑制胰岛素分泌，β受体激活刺激胰高血糖素分泌。血糖升高是这些应激反应的综合效应，其程度往往和应急刺激的强度相关。
2.2 潜在糖代谢紊乱学说
而目前的观点则更多的认为ami时血糖升高主要是因为ami患者自身往往存在严重而持久的糖代谢紊乱，如已有糖尿病，而从未诊断，或有空腹血糖受损及糖耐量异常等糖调节异常。这种预先存在的糖代谢紊乱状态只是在ami时得以暴露，使得潜在的高血糖被临床发现。这一观点逐步得到越来越多的动物和人体实验支持。
2.3 其他
当然，也存在应激性高血糖和潜在性高血糖同时存在的可能性。另外，在ami治疗早期静脉输入含糖液体也会导致患者血糖测量值偏高。
3 ami伴发急性高血糖对心血管系统的不良影响
急性高血糖通过增加氧自由基的产生而快速抑制血流介导的血管舒张作用[6]。高血糖是胰岛素相对缺乏的表现，这是和脂解作用、游离脂肪酸生成增加以及心肌糖摄取、糖酵解底物减少相关的。心肌缺血会导致葡萄糖转运子（glut）-4受体至肌膜的易位，从而引起糖异生和葡萄糖摄取增加[7]。由于每生成1分子的atp，葡萄糖氧化较游离脂肪酸氧化需要更少的氧耗，所以在缺血时对于葡萄糖氧化依赖的增加可以使心肌的能量利用更加经济。当胰岛素相对缺乏时，由于葡萄糖摄取受损，缺血心肌不得不使用游离脂肪酸而不是葡萄糖作为能量源。因此，在高血糖和胰岛素抵抗时，缺氧心肌能量利用效率十分低下。
升高的血葡萄糖水平会引起心脏电生理活动紊乱，出现致命性的心律失常 [8]。高血糖不利于心脏缺血早期再灌注的钙恢复，细胞内大量钙堆积，引起细胞蛋白和脂质代谢紊乱，干扰线粒体氧化磷酸化过程，导致atp生成障碍。由于胰岛素缺乏或胰岛素抵抗，葡萄糖的利用率明显降低，脂肪加速降解，产生大量的游离脂肪酸(ffas)，后者增多也可以导致qt间期延长。
ami后高血糖不仅可以促进血小板激活和聚集，而且还可以促进血液凝固。急性高血糖变化伴随凝血机制的一系列的变化:纤维蛋白原半衰期缩短,纤维蛋白肽a合成和凝血酶活性增强，ⅶ因子的合成和激活增加，引起纤溶减少和纤溶酶原激活物抑制剂的增加，从而产生血栓[9-11]。
越来越多的证据表明ami常伴有局部和全身炎症反应[12]。炎症细胞几乎浸润所有斑块，心梗的“罪犯”病变尤其富含激活的t 细胞[13]。虽然循环免疫标记物在稳定型心绞痛时缓慢地升高，但只有在不稳定型心绞痛（uap）和ami的患者中才可检测到t细胞一过性剧烈的激活[14]，这表明免疫因子助长了斑块并发症，诸如血栓形成和梗塞部位血管收缩的发生。应激性高血糖已被证明和放大的炎症免疫反应以及心功能恶化相关。
4 氧化应激可能是急性高血糖不良心血管影响机制
氧化应激是动脉粥样硬化和心血管疾病一个公认的致病过程。急性高血糖的心血管危害就是通过产生大量自由基而发挥作用的[15]。抗自由基药物可以减轻急性高血糖、内皮功能不全、高凝状态以及炎症等病理因素诱导的心血管损害，这也间接地表明急性高血糖的心血管不良效应是通过自由基的产生介导的。口服大剂量葡萄糖后，可以观察到机体抗氧化防御机制降低和氧化应激标记物的增多。最近，一种叫做硝基酪氨酸的复合物引起了人们的兴趣，3-硝基酪氨酸被认为是一种相对特异性的过亚硝酸盐介导的氧化损害的标志物,它已被证实是心血管疾病的独立预测因子[16]。急性高血糖时，在猴子的动脉壁，老鼠的心脏以及正常人和糖尿病患者的血浆中都可以检测到它的存在。不断有证据表明氧化应激是通过增加内皮细胞凋亡从而导致斑块的腐蚀和激活[17]。无论处于动脉粥样硬化何种阶段，氧化应激在急性心血管疾病进程中都起到关键作用。
5 急性高血糖对ami预后影响的临床研究
无论有无糖尿病，入院血葡萄糖水平升高既是院内也是远期预后的独立预测因子。血糖水平每升高18mg/dl，非糖尿病ami患者死亡率就增加4％[18]。入院血糖现在被认为是stemi后院内chf和死亡率的独立预测因子，而与入院血糖相比，入院后第二天空腹血糖可能是早期死亡率更好的预测因子。而入院随机血糖和入院后第二天空腹血糖同时升高的患者死亡率增加三成，同样，而入院后24 h持续高血糖不回落的非糖尿病stemi患者死亡率明显增加[19]。近些年来，由于急诊经皮冠状动脉内成形术（ptca）的广泛开展，对于ami后出现急性高血糖并接受急诊ptca患者的近期和远期预后成为研究的热点。近期的研究发现[20]，stemi并接受经皮冠状动脉介入治疗（pci）患者的入院血糖水平和院内死亡率呈显著的正相关，表明即使接受pci治疗，急性高血糖仍是预后不佳的强烈预测因子。为了进一步了解在pci时代ami急性高血糖对患者远期预后的影响，国外学者根据空腹血糖水平及既往是否有糖尿病史将ami后接受pci治疗的患者分成非糖尿病且无高血糖组、非糖尿病伴发高血糖组和糖尿病组。随访心梗后1年发现，非糖尿病伴发高血糖患者组院内和1年死亡率较其他组明显增高。而糖尿病组患者1年靶病变再血管化率较非糖尿病患者显著升高[20]。
6 干预措施和效果
早在上世纪六十年代，国外学者就提出使用胰岛素-葡萄糖-钾合剂(gik)稳定心肌细胞膜的概念，以促进钾内流和减少游离脂肪酸蓄积来保护缺血心肌。早期的研究证实这种代谢治疗具有良好的疗效，可以显著降低stemi死亡率。然而后来的β促红细胞生成素治疗贫血降低心血管危险研究—拉丁美洲心血管研究（create-ecla）却发现在大量stemi中gik治疗并未带来临床益处[21]。在create-ecla研究中，gik治疗组血糖水平在最初6 h升高，而对照组血糖却降低。入院血糖水平最高的患者死亡率高于血糖水平最低的患者两倍以上。gik治疗的中性结果可能是由于gik中胰岛素的有益作用被高血糖的不利影响所抵消所致。相对于gik治疗，通过静脉使用胰岛素以维持血糖在正常水平可以改善ami预后。胰岛素治疗的心血管益处包括冠脉扩张，血小板及内皮功能改善，抗凋亡、抗氧化、抗炎及抗血栓作用以及前列环素释放增加等许多方面。因此可见，gik在ami时的心血管益处主要来源于胰岛素的心血管保护作用，其中将血糖控制在理想范围也许只是这种保护作用的一部分，更多的益处可能依赖于胰岛素对于ami患者存在的严重的代谢紊乱的纠正作用。
综上所述，急性心肌梗塞时伴发高血糖甚为常见，无论对于既往是否患有糖尿病的患者都会对其远期和近期预后产生不良影响，而及时使用胰岛素将血糖控制在理想水平将会对患者预后产生积极而深远的影响。
【参考文献】
[1]wahab nn，cowden ea，pearce nj，et al.is blood glucose an independent predictor of mortality in acute myocardial infarction in the thrombolytic era? [j].j am coll cardio，2002，40(10):1748-1754.
[2]capes se，hunt d，malmberg k，et al.stress hyperglycemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes:a systematic overview[j].lancet，2000，355(9206):773-778.
[3]malmberg k，norhammar a，wedel h，et al.glycometabolic state at admission:important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction:longterm results from the diabetes and insulinglucose infusion in acute myocardial infarction (digami) study[j].circulation.，1999，99(20):2626-2632.
[4]zeller m，steg p，ravisy j，et al.prevalence and impact of metabolic syndrome on hospital outcomes in acute myocardial infarction[j].arch intern med,2005,65(10):1192-1198.
[5]suleiman m，hammerman h，boulos m，et al.fasting glucose is an important independent risk factor for 30-day mortality in patients with acute myocardial infarction[j].circulation,2005,111(6):754-760.
[6]kawano h，motoyama t，hirashima o，et al.hyperglycemia rapidly suppresses flow|mediated endotheliumdependent vasodilation of brachial artery[j].j am coll cardiol，1999,34(1):146-154.
[7]young lh，renfu y，russell r，et al.low|flow ischemia leads to translocation of canine heart glut-4 and glut-1 glucose transporters to the sarcolemma in vivo[j].circulation,1997,95(2):415-422.
[8]gokhroo r，mittal sr.electrocardiographic correlates of hyperglycemia in acute myocardial infarction[j].int j cardiol,1989,22(2):267-269.
[9]ceriello a，giugliano d，quatraro a,et al.hyperglycemia may determine fibrinopeptide a plasma level increase in humans[j].metabolism,1989,38(12):1162-1163.
[10]ceriello a，giacomello r，stel g,et al.hyperglycemia-induced thrombin formation in diabetes.the possible role of the oxidative stress[j].diabetes,1995，44(8):924-928.
[11]sakamoto t，ogawa h，kawano h,et al.rapid change of platelet aggregability in acute hyperglycemia.detection by a novel laserlight scattering method[j].thromb haemost,2000，83(3):475-479.
[12]mulvihill nt，foley jb.inflammation in acute coronary syndromes[j].heart,2002,87(3):201-204.
[13]ross r.atherosclerosis|an inflammatory disease[j].n engl j med,1999,340（24）:115-126.
[14]neri serneri gg，prisco d，martini f，et al.acute t-cell activation is detectable in unstable angina[j].circulation,1997,95(7):1806-1812.
[15]ceriello a.acute hyperglycemia and oxidative stress generation[j].diabet med,1997,14 (suppl 3):s45-s49.
[16]shishehbor mh，aviles rj，brennan ml，et al.association of nitrotyrosine levels with cardiovascular disease and modulation by statin therapy[j].jama,2003,289(13):1675-1680.
[17]valgimigli m，merli e，malagutti p，et al.endothelial dysfunction in acute and chronic coronary syndromes:evidence for a pathogenetic role of oxidative stress[j].arch biochem biophys,2003,420(2):255-261.
[18]stranders i，diamant m，van gelder r，et，al.admission blood glucose level as risk indicator of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes mellitus[j].arch intern med，2004，164(9):982-988.
[19]goyal a，mahaffey k，garg j，et al.prognostic significance of the change in glucose level in the first 24h after acute myocardial infarction:results from the cardinal study[j].eur heart j,2006，27(11):1289-1297.
[20]lavi s，kapeliovich m，gruberg l，et al.hyperglycemia during acute myocardial infarction in patients who are treated by primary percutaneous coronary intervention:impact on long-term prognosis[j].int j cardiol jt，2008，123(2):117-122.
[21]mehta sr，yusuf s，diaz r，et al.effect of glucose|insulin|potassium infusion on mortality in patients with acute st-segment elevation myocardial infarction:the create-ecla randomized controlled trial[j].jama,2005，293(4):437.
