中国人群老年性痴呆发病危险因素的荟萃分析
【摘要】 目的 探讨中国人群老年性痴呆(ad)发生的主要危险因素，为预防决策提供依据。方法 收集1980年1月至2008年11月国内外公开发表的关于ad发病危险因素独立病例对照研究，并用revman软件对这些文献进行荟萃综合定量，采用卡方值和p值分析各研究结果间的统计学异质性。结果 纳入本次荟萃分析的文献共有11篇，累计病例1 420例，对照2 901例。ad发生的危险因素合并相对危险度(or)值及95%可信区间(95%ci)分别为：痴呆家族史〔or=2.62，95% ci（1.69～4.07)〕；丧偶〔or=1.53,95%ci (1.21～1.93）〕；饮酒〔or=0.87，95%ci(0.68～1.12）〕；吸烟〔or=0.80，95%ci (0.67～0.95）〕。结论 痴呆家族史和丧偶是目前影响中国人群ad发生的危险因素。
【关键词】 阿尔茨海默病；危险因素；荟萃分析
在我国60岁以上人群中，阿尔茨海默病(ad)患病率约为1.6%〔1〕，并且随着人口老龄化的日趋明显,ad作为老年期痴呆最常见的一种类型,必将成为一个重要的医学和社会问题〔2〕。但至今尚未明确其具体病因和发病机制。荟萃分析的优点是通过增大样本含量来增加结论的可信度,解决研究结果的不一致性。本文通过对1980～2008年国内公开发表的关于中国人群ad发病危险因素的病例对照研究结果进行荟萃分析，以分析和探讨国内人群ad发病的危险因素，为今后该病的防治工作提供参考依据。
1 材料与方法
1.1 资料来源
通过计算机检索中文科技期刊全文数据库、中国学术期刊网全文数据库、中国生物医学文献数据库和medline数据库,收集国内外1980年1月～2008年11月间公开发表的关于我国ad发病危险因素的病例对照研究。中文检索词为老年痴呆、老年期痴呆、老年性痴呆、或ad，联合关键词“流行病学”、“病因学”和“病例对照研究”检索。检索medline数据库的主题词为alzheimer′s disease，副主题词为epidemiology、etiology，联合自由词case control study检索。
1.2 纳入标准
①1990.1～2008.11国内外发表的关于中国人群ad发病危险因素的分析性流行病学研究；②研究方法为病例对照研究；③提供病例组和对照组的患者例数；④暴露的定义基本相似；⑤ad的诊断标准一致。
1.3 排除标准
文献排除标准：对重复报告、质量差、报道信息太少及无法利用的文献进行剔除。
1.4 文献资料的质量评价
收集的文献资料进行质量评价，主要围绕文献的原研究设计是否合理,主要特征定义(研究对象、处理因素、效应指标) 是否明确，统计方法是否正确，偏倚控制是否得当等进行评价。收集文献资料中的样本量及研究效应。同时为了进行敏感性分析，本研究对纳入的研究制定了质量评价标准,①病例来源于流行病学调查的研究质量较高；②充分报道风险因素测量方法的研究质量较高；③调查对象为一般人群的研究质量较高。
1.5 统计学分析
使用review manager (revman,version 5.0 for windows,oxford，england；the cochrane collaboration，2008)合并数据。根据revman软件要求分别收集病例组与对照组患者例数，并对数据进行整理、筛查，最后将数据输入revman软件，用随机效应模型进行合并得出统计结果及图表。计算包括所有研究在内的荟萃分析结果，然后计算排除质量较低的研究后的荟萃分析结果，根据两者结果是否一致来评价结果的可靠性，如果两次结果不一致，则根据高质量研究的结果来解释荟萃分析的结果。
2 结 果
2.1 检索情况
共检索到57篇文章，根据文献资料入选及排除标准，经筛选并纳入本次荟萃分析的文献共有11篇〔3～13〕，累计病例1 402例，对照2 901例。均为病例对照研究。
2.2 ad各影响因素荟萃分析
2.2.1 痴呆家族史与ad关系的荟萃分析森林图
共5个研究〔3，4，7，8，10〕评价了痴呆家族史对ad的影响，有959例患者和1 993例对照，结果显示痴呆家族史与ad的关联指标or=2.62,or值的95%ci为（1.69～4.07），有低异质性 （i2=16%；p=0.31），有统计学意义（p<0.000 1）。 当排除低质量的病例对照研究〔3〕后，or=2.39，or值的95%ci为（1.48～3.87）仍有低异质性（i2=19%；p=0.30），有统计学意义（p=0.000 4），见图1。
2.2.2 丧偶与ad关系的荟萃分析森林图
共6个研究〔4，6，7，11～13〕评价了丧偶对ad的影响，有1 008例患者和1 229例对照，结果显示丧偶与ad的关联指标or=1.53，or值的95%ci为（1.21～1.93），有低异质性（i2=31%；p=0.21），有统计学意义（p=0.000 4）。当排除低质量的病例对照研究〔6〕后or=1.44，or值的95%ci为（1.15～1.79）仍有低异质性（i2=21%；p=0.28），有统计学意义（p=0.001），见图2。
2.2.3 饮酒与ad关系的荟萃分析森林图
共5个研究〔3，5，6，8，11〕评价了饮酒对ad的影响，有626例患者和844例对照，结果显示饮酒与ad的关联指标or=0.87，or值的95%ci为（0.68～1.12），无异质性（i2=0%；p=0.77），无统计学意义（p=0.28）。当排除低质量的病例对照研究〔3，6〕后or=0.89，or值的95%ci为（0.66～1.20），无异质性（i2=0%；p=0.44），无统计学意义（p=0.43），见图3。
2.2.4 吸烟与ad关系的荟萃分析森林图 共6个研究〔3，4，6，8，9，11〕评价了吸烟对阿尔茨海默病的影响，有1 052例患者和1 543例对照，结果显示吸烟与ad的关联指标or=0.80，or值的95%ci为（0.67～0.95），无异质性（i2=0%；p=0.44），有统计学意义（p=0.01）。当排除低质量的病例对照研究〔3，6〕后or=0.76，or值的95%ci为（0.62～0.92），无异质性（i2=0%；p=0.74），有统计学意义（p=0.004），见图4。
3 讨 论
荟萃分析实质上就是汇总相同研究目的的多个研究结果，并分析评价其合并效应量的一系列过程，即提供一个量化的平均效果或联系，并且在考虑资料一致性的前提下，应用荟萃分析对全部资料进行统计合并，总or值范围得到收敛，研究效应能全面、量化地显示，结论更全面、可靠，也更适合于人群总体。本研究通过荟萃分析确认痴呆家族史，丧偶，以及apoeε4等位基因是中国人群ad的危险因素。
3.1 痴呆家族史与ad的关系
van duijn〔14〕对美国、澳大利亚、芬兰、意大利、日本等地的11项ad病例对照研究进行了综合分析，结果认为痴呆家族史是ad最密切、最稳定的相关因素(or=3.5，95%ci为2.6～4.6)， launer〔15〕等对痴呆家族史与ad的四项前瞻性研究资料进行了综合分析，认为痴呆家族史增加ad的发病风险。本文的荟萃分析结果发现痴呆家族史和ad的发生同样有显著联系。
3.2 丧偶
本次荟萃分析的结果表明丧偶是ad的危险因素，但jorm〔16〕对多项ad病例对照研究进行了综合分析，结果没有发现丧偶与ad有关联，这也许与中外不同的婚姻观念有关。
3.3 饮酒与ad 的关系
饮酒与ad的关系如何，现在仍有争论。一些病例对照研究〔17，18〕则认为饮酒与痴呆的发生无关，这和本次荟萃分析的结果是一致的。peters〔19〕等对饮酒与ad的前瞻性研究资料进行了总结,包括了多个随访时间超过5年的研究，结果认为早期生活少量饮酒是ad的保护因素(rr 0.57；95%ci：0.44～0.74)，邓娟〔20〕对重庆市2 632名大于60岁老年人进行2年前瞻性队列研究，结果认为轻中度饮酒与痴呆的危险度降低有关。
3.4 吸烟与ad的关系
吸烟与ad的流行病学研究结果不一，现在仍有争论。病例对照研究的结果则倾向于吸烟对ad有保护作用，而前瞻性研究的结果多认为吸烟者患ad的危险性较不吸烟者高，且与apoeε4等位基因有关，lee〔21〕对19项病例对照研究的结果进行了综合分析，仔细对比了不同的研究方法对结果的影响，结果认为过去吸烟能降低ad的发病危险性(or 0.64;95%ci：0.54～0.76)。launer〔22〕等对吸烟与ad的前瞻性研究资料进行了总结，研究包括了约13 147人，随访时间约2年，与不吸烟者相比，过去吸烟不增加ad患病的危险度(rr=1.2，95％ci：0.8～1.5)，而现在吸烟者增加了ad发生的危险度(rr=1.7，95％ci 1.2～2.5)。osvaldo等〔23〕对吸烟与ad关系的流行病学资料进行了综合分析。病例对照研究和队列研究的结果也是相互矛盾的。本文的荟萃分析结果与lee〔21〕研究结果是一致的。病例对照研究与队列研究的结果相互矛盾，可能原因在于病例对照研究的生存偏倚或其他的方法学问题，还有学者认为可能是未重视apoeε4所起的作用。考虑上述的研究结果，吸烟可能是ad的一个影响因素，其在ad中所起的作用有待进一步探讨。
女性、高龄和低教育水平是ad的危险因素,但是因为病例对照研究中病例组和对照组的匹配标准一般是同年龄、同性别和同教育水平,所以上述三个因素未列入本荟萃分析。此外,高血压、糖尿病、独居、接触有机溶剂、磁暴露、负性事件、抑郁、缺少体育锻炼等因素也是ad的可能危险因素,但由于相关研究较少或者存在明显的异质性,故亦未列入分析。
我们的研究还有有几个局限：①荟萃分析属于描述性二次分析，存在混杂偏倚、文献报道偏倚以及分析方法本身的一些缺点；②本研究纳入的文献均为病例对照研究,难以避免信息偏倚和选择偏倚的影响,而且可能存在一定的发表偏倚；③纳入研究的例数偏少。
确认阿尔茨海默病的风险因素还需要更多、更详实的数据。本研究结果对ad病因学研究及防治策略的制定具有一定的参考价值，其发病机制有待进一步深入研究与实践。
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