作者：曾祥周，谭光宏，邝少轶，黄风迎，云天佑
【摘要】 目的：通过对注射用头孢呋辛钠的安全性试验研究, 评价其用药的安全性。方法: 分别进行豚鼠全身过敏性试验,家兔血管、肌肉刺激性试验及溶血性试验，观察注射用头孢呋辛钠是否可引起过敏和对血管、肌肉的刺激性，是否具有溶血作用。结果：注射用头孢呋辛钠给药后未出现过敏反应，静脉注射、肌内注射均未见明显刺激性，亦未见溶血及凝集反应。结论：安全性试验研究表明，注射用头孢呋辛钠用药安全可靠
【关键词】 头孢呋辛钠;安全性;豚鼠
[abstract] objective: to evaluate the safety of cefuroxime sodium injection. methods: sensitivity test，blood vessel stimulation test, muscle stimulation test as well as hemolysis test were conducted on guinea pig and rabbits to observe whether cefuroxime sodium could induce hypersensitive response, irritative response，hemolytic reaction and agglutination or not. results: neither hypersensitive reaction in guinea pig nor hemolytic reaction or agglutination in rabbits was observed no matter cefuroxime sodium was administrated by intramuscular injection or muscular injection. conclusion: the results indicate that cefuroxime sodium injection is safe.
[key words] cefuroxime sodium; safety; guinea pig
注射用头孢呋辛钠属第二代头孢菌素，对大多数革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌均有强的抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对肾脏的毒性很低;组织渗透力强，可广泛分布于痰液、胆汁、脑脊液及骨组织中，临床上广泛用于敏感菌引起的各类感染性疾病[1]。该药给药途径为静脉滴注和肌内注射，为了考察给药方法的安全性和为临床安全用药提供参考，本文对注射用头孢呋辛钠进行了全身过敏性、血管及肌肉刺激性和溶血性等方面的安全性试验研究。
1 材料与方法
1.1 试验药物
注射用头孢呋辛钠，批号 20040707，规格 2.0 g/支，北京太洋药业有限公司提供。用前根据需要用0.9%氯化钠注射液稀释成125 mg/ml或250 mg/ml浓度的头孢呋辛钠溶液。
1.2 实验动物
白化豚鼠，雌、雄不拘(雌性无孕)，体重310～350 g，西安医科大学实验动物中心提供，合格证号：陕西医动字08019号;日本大耳白家兔，体重2.0～2.5 kg，海南省医学实验动物中心提供，合格证号：医动字30003号。
1.3 方法[2]
1.3.1 全身过敏性试验 取健康无伤豚鼠24只,按体重随机分成ⅰ～ⅳ4组，每组6只，ⅰ、ⅱ组按无菌操作法隔日每只豚鼠每次腹腔注射125 mg/ml浓度的注射用头孢呋辛钠溶液1 ml，连续3次，进行致敏。ⅰ组于首次用药后第14天、ⅱ组于首次用药后第21天，静脉注射125 mg/ml浓度的受试物1 ml/只进行攻击。ⅲ、ⅳ组同法给予鸡蛋清1 ml进行致敏和攻击。观察攻击后20 min内动物有无抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难、抽搐、休克甚至死亡等过敏反应症状。
1.3.2 血管刺激试验 取家兔3只，每日每只兔一侧耳缘静脉以无菌操作方法静脉注射125 mg/ml浓度的注射用头孢呋辛钠2 ml/kg，另侧静脉注射等容积的0.9%氯化钠注射液，每日1次，连续3 d，于第4天放血处死，肉眼观察注射部位血管的局部反应,并取耳缘静脉近心端血管2 cm作病理切片检查，观察有无组织变性或坏死等显著性刺激反应。
1.3.3 肌肉刺激试验 取家兔2只，每只于一侧股四头肌内以无菌操作法注入250 mg/ml浓度的注射用头孢呋辛钠1 ml，另侧注射等容积的无菌注射用水，48 h后放血处死动物，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射局部刺激反应，并作病理切片检查。换算成相应分值后计算股四头肌反应分值的总和(表1)。表1 肌肉刺激反应评分标准
1.3.4 溶血性试验 (1)2%兔红细胞混悬液的制备：取家兔心脏血，置有玻璃珠的三角烧瓶中，振摇数分钟，除去纤维蛋白，使成脱纤血，将血移至离心管中，加0.9%氯化钠注射液，摇匀、离心，倾去上清液，沉淀的红血球用0.9%氯化钠注射液洗涤，至离心后上清液呈无色透明为止，然后按所得红血球体积，用0.9%氯化钠注射液稀释成2%混悬液。(2)溶血性试验：取试管7 支，按表2 加入各种溶液，第6 管为空白对照，第7 管用蒸馏水代替0.9%氯化钠注射液，作为阳性对照。各管轻轻摇匀后置于37 ℃恒温水浴箱中孵育， 分别于0.5、1、2、3、4 h 观察有无溶血和红细胞凝集等反应(表2)。表2 注射用头孢呋辛钠溶血性试验方法
2 结果
2.1 全身过敏性试验
豚鼠12只(雌、雄各半)，首次腹腔注射125 mg/ml浓度的注射用头孢呋辛钠致敏后第14天与第21天，静脉注射125 mg/ml浓度的注射用头孢呋辛钠1 ml/只进行攻击，20 min内豚鼠行为和活动均正常，无过敏反应发生。阳性对照组用鸡蛋清攻击后，12只均出现抓鼻、咳嗽、肌颤或竖毛、呼吸困难等过敏反应，其中5只死亡。
2.2 血管刺激试验
家兔每日耳缘静脉注射，连续3 d，末次给药24 h后，给予注射用头孢呋辛钠和0.9%氯化钠注射液的注射部位血管均未见明显充血与水肿，血管边缘清晰;病理组织检查见：静脉壁内膜腔面被覆扁平内皮细胞，中膜有多层平滑肌，外膜为结缔组织，未见组织变性及坏死等病理改变。
2.3 肌肉刺激试验
家兔一侧股四头肌注射250 mg/ml浓度的注射用头孢呋辛钠1 ml，另侧注射等容积的无菌注射用水，给药后48 h，取股四头肌观察，均未见充血、水肿、变性或坏死等刺激反应，反应分值均为0;病理组织检查见：肌纤维呈长圆柱形，核位于周缘，肌浆内含肌原纤维，可见明暗相间的横纹，肌膜贴附在外，未见明显病变。
2.4 溶血性试验
观察4 h后结果显示，7 号管(阳性对照管)内，溶液呈透明红色，发生溶血现象。其余各管溶液的上层液体均无色澄明，试管底部可见红细胞全部下沉，将试管振摇能使下沉的红细胞均匀分散。结果表明，注射用头孢呋辛钠各试管均无溶血现象，也未发生红细胞凝集，试验结果符合规定。
3 讨论
头孢呋辛是第二代头孢菌素，具有抗菌谱广、对多种β内酰胺酶稳定、疗效好、不良反应低的优点[3]。头孢呋辛对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有良好的抗菌活性，对厌氧菌也有一定作用。对敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、胆道感染、败血症以及其他组织器官的感染等疗效较好。如头孢呋辛能显著降低白内障外科术后发生眼内炎的危险性[4]，常被推荐作为心胸外科手术后手术部位感染的抗生素预防用药[5]。
本研究通过全身过敏性试验、血管刺激试验、肌肉刺激试验和溶血性试验对注射用头孢呋辛钠进行了安全性考察。结果表明注射用头孢呋辛钠对豚鼠无全身过敏反应，静脉、肌内注射对血管、肌肉不产生刺激反应，也不具有溶血作用，提示注射用头孢呋辛钠符合注射剂安全用药要求。
尽管头孢呋辛临床用药疗效确切、不良反应少而轻[3,6]、有良好的安全性[4,5]、价格低廉[5]，易被患者接受。但是，在临床用药过程中仍然要注意避免头孢呋辛的大剂量给药[7]，以防止出现二重感染，如艰难梭状芽胞杆菌所致的伪膜性肠炎，并防止细菌耐药性的产生。
【参考文献】
1 鲍威，白琳.注射用头孢呋辛钠[j].药学进展，2004，28(9):43.
2 王北婴，李仪奎.中药新药研制开发技术与方法[m].上海：上海科学技术出版社，2001.848853.
3 邵建华，张景海.头孢呋辛钠疗效和安全性再评价[j]. 沈阳药科大学学报，2006，23(3):177179.
4 david yorston. using intracameral cefuroxime as a prophylaxis for endophthalmitis [j]. community eye health，2008,21(65):11.
5 garey kw, lai d, daotran tk, et al. interrupted time series analysis of vancomycin compared to cefuroxime for surgical prophylaxis in patients undergoing cardiac surgery [j]. antimicrob agents chemother,2008,52(2): 446451.
6 梁高明，关虹仪. 头孢呋辛钠治疗小儿呼吸道感染临床评价[j].职业与健康，2004，20(6):138139.
7 anders viberg, anders lannergard, anders larsson, et al. a population pharmacokinetic model for cefuroxime using cystatin c as a marker of renal function [j]. br j clin pharmacol,2006,62(3): 297303.
