【中图分类号】r73 【文献标识码】a 【文章编号】1672-3783（2013）03-0498-01
　　【摘要】：肿瘤转移抑制因子是只能抑制自发以及大体上可见的肿瘤转移，而对原发肿瘤生长无影响的一类基因。这类基因由于其在转移灶中的表达下调或突变，缺失，从而导致肿瘤细胞的浸润和转移。目前研究表明与结肠癌有关的肿瘤转移抑制基因有nm23基因、kiss-1、kaⅱ、p16、mtss1（mim）等。这些基因在结肠癌中的表达下调可能导致相应的癌组织发生浸润和转移，这类患者预后多不良。因此，它们可能作为预测转移和判断结肠癌预后的重要指标。
　　【关键词】：肿瘤转移抑制基因；结肠癌；nm23基因；mtss1基因
　　结肠癌是人类常见的恶性肿瘤之一，随着生活水平的改善，其发病率逐年升高，由恶性肿瘤的第四位，上升到第三位。目前，结肠癌仍是人类健康的重大威胁[1]。结肠癌的复发和转移是患者的主要死亡原因。复发的转移是一个多阶段，多步骤发生及多基因参与调控的过程。近年来，结肠癌的发生发展的分子机制一直是国内外的研究热点，而对结肠癌的侵袭和转移的研究也成为目前肿瘤研究的关键所在。据报道，最终80%～90%的结肠恶性肿瘤患者死于转移，进而，肿瘤转移抑制因子的异常在结肠癌的发生发展中起重要作用。本文现就与结肠癌相关的肿瘤转移抑制因子nm23及mtss1（mim）研究予以综述。
　　1 nm23基因
　　nm23抑癌基因与肿瘤浸润转移近年来已引起广泛关注。nm23基因最早是由美国国立癌症研究所steeg等[2]于1988年首先分离发现的一种与恶性肿瘤基因转移能力相关的基因。nm23抑癌基因为人类正常基因，目前，已知人类nm23基因家族有8个成员，但人类基因组中存在的nm23-h1和nm23-h2被证实有抑制肿瘤转移的能力，两种基因中又以nm23-h1与肿瘤的转移更为密切，对于nm23-h1基因的表达与结肠癌的进展、转移关系研究报道很多，但所得结论尚存争议。nm23-h1和nm23-h2都定位于人类染色体17q21，编码152个氨基酸，分子量17kda的核苷二磷酸激酶（ndkp）。nm23基因蛋白产物主要定位于细胞浆，细胞核与细胞包膜仅少量表达。nm23基因蛋白产物通过信号转导影响肿瘤微管的组合，从而影响细胞微管、微丝等细胞骨架蛋白的活动，通过参与调节细胞内微管系统状态抑制癌的转移。相关文献报道结肠癌组织nm23蛋白质表达与肿瘤远处转移有一定的关系[3]。cohn等[4]对21例手术时无远处转移的结肠肿瘤患者进行观察，发现11例患者有nm23-h1等位基因缺失，另10例无等位基因缺失。术后随访2年，8例原有nm23-h1等位基因缺失患者发生了远处转移，其中2例手术时tnm分级为ⅰ级，而无nm23-h1等位基因缺失的10例患者中仅2例发生了远处转移，其中手术时tnm分级在ⅰ或ⅱ级者无一例发生远处转移。nm23-h1基因蛋白参与调控结肠癌细胞的分化和转移过程，nm23-h1基因表达水平降低，可能是结肠癌浸润和转移的重要原因之一[5]。大量的研究结果证实，nm23基因在结肠癌的转移抑制中发挥着重要的作用，对肿瘤细胞转移潜能的抑制作用较明确。因此，检测结肠癌中nm23-h1基因表达水平对诊断结肠癌的转移、预测手术后生存以及指导手术后的综合治疗具有一定的临床价值。nm23基因不仅对肿瘤转移发挥抑制作用，还参与dna和蛋白质合成、微管聚合、突触囊泡运输、信号转导等生物学过程。但是，nm23基因抑制结肠癌转移的具体机制尚不完全清楚，尚待进一步研究。
　　2 mtss1基因
　　mtss1基因又称mim（肿瘤转移消失基因）， 是一个新发现的肿瘤抑制基因，其中含有独立的肌动蛋白结合结构域 ，是lee等应用mrna差异展示技术分析不同转移能力的5种膀胱癌细胞系时发现的一种新基因。目前，医学研究中的mtss1相关文献较少，人们把mtss1作为潜在的肿瘤转移抑制基因进行了一系列研究。肿瘤转移抑制基因是指仅抑制转移而不影响原始肿瘤生长的基因， 这与肿瘤抑制基因的定义不同， 因为肿瘤抑制基因既抑制肿瘤的生长，又抑制肿瘤的转移。 mtss1位于染色体8q24-1， 编码5-3kb的转录本， 最大变异体蛋白产物全长755个氨基酸最先lee等报道mtss1（mim）在膀胱癌的高转移细胞系中mrna表达下调[6]，所以在之后的研究中，他们应用northern印迹揭示它在多种正常组织如胸腺、脾、睾丸、子宫、前列腺、外周血和结肠组织中均有表达，但在转移的乳腺癌细胞或转移的膀胱癌细胞中低表达或不表达，认为mt

ss1是一个转移抑制基因；目前，对mtssl（mim）基因在恶性肿瘤中的研究和认识有一个转变的认识过程。最初，mtss1（mim）被推测为肿瘤转移抑制基因，有研究报道mtss1（mim）蛋白为肿瘤（如前列腺癌、膀胱癌及乳腺癌等）转移抑制因子[7]。在之后的研究中，较多的结果表明了 mtss1（mim）蛋白在许多正常组织、癌组织甚至转移癌组织中均有表达。nixdorf等[8]提出需要对mtss1（mim）蛋白的表达与肿瘤细胞侵袭性和转移性之间的关系开展进一步研究。接下来的研究发现表明，mtss1（mim）是一种新的肌动蛋白结合蛋白，主要参与信号转导、转录活化及细胞骨架的重塑等生物学行为[9]。高表达的mtss1（mim）蛋白可促进细胞迁移，参与肿瘤的发生、侵袭和转移[9]。目前仍有研究认为，mtss1（mim）基因在个别的肿瘤转移细胞系中表达下调，mtss1（mim）蛋白可能具有抑制肿瘤生长作用[10]，但较多的研究表明mtss1（mim）抑制肿瘤生长这一作用并未得到证实。近年来越来越多的研究认为mtss1（mim）不可能是转移抑制因子，其在多种转移恶性肿瘤细胞中高表达[11]，在肿瘤转移中可能起到重要的促进作用[12]。陈婉南等[12]最近报道认为mtss1（mim）在肝癌细胞中高表达，进一步的影响细胞内信息转导、细胞骨架重塑及细胞运动，促进肿瘤进展。ma等[11]认为既往的研究结果不尽一致，甚至相反的原因可能与mtss1（mim）表达，具有组织类型的特异性有关，并首次报道了mim在肝细胞癌组织中相对表达水平明显高于癌旁肝组织，也高于正常肝组织。mtss1（mim）高表达可促进早期肝癌进展，但与肝癌的侵袭性和转移性是否一定相关尚无定论。因此认为，在今后的研究中值得进一步探索mtss1（mim）在肝癌中的调控机制，并作为新的治疗靶点[11]。国内王革芳在研究mtss1（mim）结肠癌中的表达时发现mtss1（mim）与结肠癌的淋巴结转移存在着关联，提示其在淋巴结转移中起到了重要的作用。但是对于mtss1（mim）如何发挥的作用还有待于继续深入的研究[13―15]。国内的学者唐海林等[16]研究发现mtss1（mim）蛋白的低表达可能是肠粘膜恶变及肿瘤浸润转移的重要生物学标志。 　　3 展望与前景
　　目前，关于肿瘤转移抑制基因nm23和mtss1与结肠癌的研究鲜有报道。在我国结肠癌属于高发国家，尽管在结肠癌的手术，放、化疗的治疗上都在不断的进步，但是患者的预后和生存仍未能令人满意，并且大多数患者就诊时就已经处于肿瘤晚期，即使接受了根治性的手术和辅助的化疗，但仍有多数的病人出现复发和远处转移，严重影响着患者的预后。其主要原因在于结肠癌的高转移性。结肠癌的转移是一多步骤、多阶段的复杂过程， 其主要是由癌基因的激活和抑癌基因的失活、dna 修饰功能缺失和机体免疫功能低下等引起。肿瘤细胞侵袭转移是恶性肿瘤特征之一， 也是提示患者预后的指标之一， 故抗肿瘤转移治疗已成为当今临床医生的重要任务。寻找更多的与结肠癌相关的肿瘤转移抑制基因， 并且研究它们的生物学特性及其抑制转移的具体机制有助于控制肿瘤转移、防止复发、改善患者预后。相信将会有越来越多的与结肠癌转移密切相关的基因被发现， 继而有助于了解结肠癌的发病机制和更加有效地对结肠癌进行早期诊断与治疗。
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